El 1 de septiembre de 2016 debutó como internacional absoluto en un amistoso ante Italia sustituyendo a Antoine Griezmann. Su primer gol de le temporada lo hace el 16 de septiembre dándole la victoria por la mínima a su club como visitantes sobre CD Leganés, así mismo llegando a 50 goles en la Primera División de España siendo el segundo colombiano en hacerlo. El 5 de abril anotó el tanto del triunfo 1-0 sobre el Real Valladolid, sumando 10 goles en la temporada y cuatro asistencias. Después de una exitosa campaña, hubo mucha especulación sobre la transferencia de Santa Cruz en el inicio de la Premier League 2008-09. Sin embargo, firmó un contrato de cuatro años con el Blackburn en agosto para poner fin a la especulación. Santa Cruz terminó la temporada con 19 goles en 37 partidos de liga, terminando como el cuarto máximo goleador de la liga detrás de Cristiano Ronaldo (31 goles), Fernando Torres (24 goles ) y Emmanuel Adebayor (24 goles), Blackburn término séptimo lugar en la tabla de la Premier League 2007-08 con 58 puntos. El 12 de enero de 2008, fue nombrado «jugador del mes» de la Premier League para diciembre de 2007. El paraguayo marcó un gol en el minuto 90 para el Blackburn en su derrota por 3-1 ante el Liverpool el 13 de abril.
El 3 de diciembre de 2015, Santa Cruz anotó en la derrota por 2-1 contra el Mirandés en un partido de la Copa del Rey. Una semana más tarde, Santa Cruz anotó un doblete para Olimpia, ya que alegaban una victoria 2-1 en casa en el partido de vuelta en 4 de noviembre de 1998. Sus goles llegaron en los minutos 24 y 40 del primer tiempo. Peter Reid tuvo que dejar el equipo en noviembre de 2003 por una serie de malos resultados y Eddie Gray fue su sustituto quien no pudo evitar el descenso de categoría. Sin embargo, sus apariciones eran limitadas cuando Roberto Mancini asumió como Técnico, debido a una serie de lesiones, junto con la falta de forma. Los niños fueron obligados a una habitación de la planta baja, mientras que los ladrones registraron la casa de arriba con su esposa mientras ella se vio obligado a entregar miles de libras en joyas. Obtuvo su primer hat-trick para Blackburn en la derrota 5-3 ante el Wigan Athletic el 15 de diciembre, Blackburn había estado perdiendo 3-0 antes de que él igualara las cosas. Antes del comienzo de la temporada 2008-09, Blackburn firmó al hermano menor de Roque, Julio, que había llegado de Cerro Porteño.
Antes del comienzo de la temporada 2004-05, Santa Cruz jugó un total de 90 minutos en la victoria 3-2 de la final de la DFB-Ligapokal, Bayern Múnich ante el Werder Bremen el 2 de agosto. Bayern Múnich, finalmente, terminó en segundo lugar de la tabla de la Bundesliga con 68 puntos, seis puntos por debajo del Werder Bremen. A continuación, se perdió los siguientes nueve juegos, donde en su vuelta marcó el primer gol del Bayern Múnich después de seis minutos del partido en el empate 1-1 ante el Borussia Dortmund el 7 de abril. En su participación en la Copa de la UEFA 2002-03 se enfrentó al PFK Metalurg Zaporizhia al que venció 1-0 empatando la vuelta 1-1. En segunda ronda su rival fue el Hapoel Tel-Aviv al que venció 1-0 en Elland Road y 1-4 en la vuelta. Hizo su primera aparición de la temporada 2003-04 en la quinta fecha en una derrota por 3-2 ante el Wolfsburgo el 13 de septiembre de 2003. Una semana más tarde, marcó su primer gol de la temporada en el empate 3-3 ante el Bayer Leverkusen el 20 de septiembre de 2003. Santa Cruz anotó su primer gol en la Champions League 2003-04 en el empate 1-1 contra el Anderlecht, el 30 de septiembre.
Haría una aparición más en la competición, pero el Bayern Múnich fue eliminado por el Milán en la ronda de 16. Marcó su primer gol de la temporada en la fecha 8 en la victoria por 2-0 ante el Wolfsburgo el 1 de octubre. En la primera jornada de la UEFA Champions League, Benzema anotó el gol del empate contra el Manchester City en la victoria por 3-2 en el Santiago Bernabéu. 13 de febrero ante el Stoke City por la FA Cup, juego que representó su tercero en el año. El delantero anotó su primer tanto en la Champions League de ese año en la derrota 2-1 el 29 de octubre, cuando entró en el campo en el minuto 46 y anotó a los 77 minutos. El 19 de septiembre, en su primera aparición de la Champions League 2000-01, entró al campo después de 46 minutos y luego sustituido después de 73 minutos. El 31 de julio de 2012, anotó a los 53 minutos en una derrota amistosa 2-1 contra Oldham Athletic.
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